martes, septiembre 22, 2020
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Terapia génica para bajar el colesterol

Esta semana hablaremos del colesterol, la molécula que causa tantos estragos en la población, y de cómo la terapia génica, la utilización de genes como herramienta terapéutica, puede ser la gran solución que todos estábamos esperando para hacerle frente… ¡SIGUE LEYENDO!

En primer lugar, destacar que el colesterol es un componente imprescindible para nuestro organismo ya que forma parte de las membranas celulares y es necesario para la síntesis de hormonas y sales biliares, implicadas en la digestión. Es por ello que nuestras células son capaces de sintetizarlo en caso de que la dieta no sea capaz de abastecer de colesterol a todas las células que lo necesiten.

Y aunque es ingerido en forma de colesterol, enseguida es transformado en éster de colesterol, que no es más que la combinación de la molécula de colesterol con uno o varios ácidos grasos. Además para ser transportados por la sangre necesitan combinarse con unas proteínas denominadas lipoproteinas, una combinación de grasas y proteínas.

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https://ambientech.org/blog/lipoproteina/

Aclarados estos conceptos pasaremos a entender cómo se mueve el colesterol en nuestro organismo. Cuando ingerimos un alimento rico en colesterol, un huevo frito o un poco de bacon, tras haber sufrido el proceso de digestión, los restos de dichos alimentos llegan al intestino, lugar donde se produce la absorción de nutrientes. Son las células del intestino las que producen unas lipoproteínas llamadas quilomicrones.

Estos quilomicrones actúan como transportadores de los ésteres de colesterol, llevándolos, a través de la sangre, desde el intestino hasta el tejido adiposo y muscular, donde dejarán los ácidos grasos y mantendrán únicamente el colesterol que acabará llegando al hígado. En este órgano, será destinado a la formación de sales biliares y a su transformación en otras moléculas.

En este punto intervienen otras proteínas, la VLDL que se encargan de transportar, en forma de ésteres, todo el colesterol de la dieta que no haya sido utilizado por el hígado. Del mismo modo que los quilomicrones, las VLDL al pasar por los tejidos adiposos y musculares liberan los ácidos grasos. Es entonces cuando el colesterol pasa a transportarse por las LDL, las cuales lo llevarán a todos los tejidos del organismo.

Cuando las LDL llegan a las células que forman estos tejidos deben ser reconocidas por unos receptores que serán los encargados de dejar entrar el colesterol o rechazarlo.

¿Qué ocurre si estas células ya tienen suficiente cantidad de colesterol? Tres cosas: Se para la síntesis endógena de colesterol, se crean almacenes intracelulares de colesterol y por último, se cierra la entrada del colesterol que viene de las LDL, eliminando los receptores que las reconocen. Es así como las LDL se acumulan en sangre, vuelven al hígado y vuelta a empezar todo este recorrido.

¿Qué hace nuestro cuerpo para tratar de compensar este exceso? Utilizar otras lipoproteínas, las HDL para sacar colesterol de los tejidos y facilitar así la entrada de más LDL, bajando su concentración en sangre.

Si la ingesta de colesterol en la dieta es normal todo este mecanismo funcionará de forma equilibrada y al final no habrá acumulación de LDL. ¿Qué pasa si la ingesta de colesterol es excesiva? Las LDL se acumulan en sangre puesto que hay un exceso de colesterol que el cuerpo no necesita y que las HDL no son capaces de eliminar.

¿Qué hacen en sangre? Se depositan en el exterior de las arterias causando las famosas placas de ateroma que, aparte de bloquear el riego sanguíneo, pueden fragmentarse, generar un trombo y producir una isquemia o una embolia.

¿Este proceso es inevitable? ¡Desde luego que no! Esto solo ocurre si la ingesta de colesterol en la dieta es superior a nuestras necesidades. Si controlamos la dieta e ingerimos el colesterol adecuado el balance celular será el correcto, todo lo que ingerimos se consumirá y no habrá LDL circulantes causando la formación de estas placas.

¿Cuál es la solución actual para tratar el colesterol alto en sangre?

Fármacos que se basan en reducir la síntesis endógena de colesterol, como las famosas estatinas, y fármacos que tratan de reducir los niveles de LDL circulantes. Además, se puede bloquear la entrada de colesterol de la dieta con las famosas bebidas tipo Danacol, ricas en esteroles vegetales, y de las cuales ya hablamos en otro POST.

Sin embargo, el método más reciente tiene como diana la proteína PCSK9. Esta proteína acompaña a las LDL desde la sangre hasta el interior de las células de los tejidos corporales. Para que estas LDL puedan entrar en nuestras células deben ser reconocidas por unos receptores que ya hemos mencionado con anterioridad.

Cuando hay interacción entre receptor y LDL, se forma una vesícula que introduce en la célula tanto el receptor, como la LDL, como la PCSK9 que las acompaña. Es entonces cuando esta proteína destruye muchos de los receptores evitando así su reinserción en la membrana celular.

¿Qué pasaría si se bloqueara esta proteína? Que los receptores no serían destruidos y reutilizados, y por tanto, podrían introducir en las células muchas más LDL y mucho más colesterol, retirándolo así de la circulación, y evitando su acumulación en forma de placas de ateroma.

Hasta el momento, se han usado anticuerpos dirigidos contra esta proteína y que al unirse a la misma impedían que esta se asociara al complejo receptor-LDL. De esta forma, el receptor no se internaliza y por tanto todo este proceso ya no se produce. A partir de aquí se desarrollaron otras estrategias como péptidos miméticos que simularan ser PCSK9 evitando que la verdadera proteína se uniera y desempeñara su actividad.

¿El problema? Que hay pacientes con hipercolesterolemia (elevadas concentraciones de colesterol en sangre) que no toleran bien estos fármacos y que por tanto no son susceptibles de ser sometidos a este tratamiento.

¿Cuál es la estrategia, basada en terapia génica e ingeniería genética, que podría solucionarlo?

El diseño de una ENZIMA denominada meganucleasa que es capaz de reconocer el gen encargado de producir la PCSK9. Utilizando un virus inocuo, al que se le insertó el gen productor de la meganucleasa, se consiguió transportar el material genético hasta las células del hígado (productor de esta PCSK9).

Los virus, como ya sabemos, son capaces de insertar el material genético en el DNA de las células a las que infecta. De esta forma, cuando el gen de la meganucleasa se expresa, esta enzima es producida y va, directamente, a atacar el gen de la PCSK9 impidiendo que se sintetice y que por tanto destruya los receptores de las LDL.

Aunque por el momento, la gran eficacia de este método: reducción de entre el 30 y el 60% de los niveles de colesterol en sangre, solo ha sido demostrada en una especie de primates, los científicos se muestran positivos al respecto. Al tratarse de un animal de tal tamaño, y tan similares a nosotros, se espera que el éxito de la terapia, sea reproducible en humanos.

Además, los científicos señalan, que es la primera vez que se consigue reducir la expresión de un gen en un animal de tal tamaño, motivo por el que ya deberíamos estar emocionados. Y por si fuera poco, otro punto que podría garantizar el éxito de la terapia, es que el virus seleccionado ya ha sido utilizado en pacientes humanos para tratar la enfermedad de la hemofilia.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Equipo de científicos dirigido por James M Wilson, de la Universidad de Pensilvania.

https://www.nature.com/articles/nbt.4182

María Iranzohttps://www.mariairanzobiotec.com/
Me apasiona la biotecnología y mi sueño es ayudar a descubrir la cura del cáncer. Actualmente formo parte del grupo de investigación de etiología y terapéutica de enfermedades periodontales. Máster en Bioquímica, biología molecular y biomedicina (UCM). Graduada en #Biotecnología (UdL).

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