Acabando con la senescencia de las células tumorales para hacer frente al cáncer

¡Volvemos con otra nueva entrega de avances contra el cáncer! Esta semana hablaremos de la senescencia celular, un mecanismo clave de nuestras células para imposibilitar el desarrollo del cáncer. A su vez, analizaremos un fármaco de segunda generación dirigido a inducir la muerte de las células cancerígenas senescentes que se acumulan como resultado de la quimioterapia… ¡SIGUE LEYENDO!

El cáncer es una enfermedad que se origina por la acumulación de varias mutaciones en el genoma de una única célula. Esta célula comienza a multiplicarse de forma descontrolada y entonces aparece el tumor, una acumulación de células malignas.

Sin embargo, nuestras células tienen ciertos mecanismos de seguridad para hacer frente a esta acumulación de mutaciones. Por un lado, sistemas de reparación del ADN que tratan de corregir esas alteraciones antes de que se vuelvan irreversibles y se consideren ya mutaciones.

Por otro lado tenemos los llamados supresores tumorales que si detectan errores en el DNA, cuando una célula se quiere dividir actúan y lo impiden. ¿De qué sirve transmitir mutaciones a nuevas células cuando hay otras tantas sanas y dispuestas a multiplicarse? Además, las células son capaces de inducir su propia muerte cuando ven que es la mejor solución para no poner en peligro al organismo completo. Este proceso se denomina apoptosis.

Por otro lado, debemos mencionar la telomerasa. La telomerasa es la enzima que mantiene largos los telómeros, unas secuencias de ADN repetitivas que se localizan en los extremos de nuestros cromosomas. Estos telómeros se encargan de permitir que los cromosomas se puedan copiar en cada división celular para así, garantizar que las dos nuevas células resultantes adquieren toda la dotación genómica. El problema es que en cada división esos telómeros se acortan.

Cuando estos telómeros son demasiado cortos la célula es incapaz de copiar su material genético y por tanto de dividirse. La gran mayoría de nuestras células tiene su telomerasa inactiva. Si lo pensamos, es otro mecanismo que impide que la célula puede multiplicarse indefinidamente, limitando el potencial desarrollo de un cáncer.

Por otro lado tenemos los protoncogenes, genes que, al contrario que los supresores, van a favorecer el desarrollo del cáncer. Si estos genes se ven alterados por una mutación se sobreactivan (oncogenes), desarrollando su función de forma exagerada: la proliferación, la división celular o la detención de la muerte celular. Por ese motivo se dice que “van a favor” del cáncer.

Por ello, tanto las mutaciones en protoncogenes, como en supresores, como en telomerasa o genes reparadores del DNA están relacionados con el desarrollo del cáncer.

Pero, ¿por qué estamos hablando de todo esto? Porque la senescencia es la capacidad de las células para detener su propio crecimiento. Y los motivos para que prefieran para de crecer que seguir proliferando son los que acabamos de mencionar. En primer lugar, cuando detectan que los telómeros son ya demasiado cortos y no pueden copiarse lo cromosomas (se llama senescencia replicativa). Adicionalmente, cuando las alarmas de “posible tumor” se encienden. En este último caso, desde la acumulación de mutaciones en genes claves en el desarrollo tumoral (oncogenes y supresores tumorales), hasta los sistema de reparación que, precisamente los corrigen y mutados no pueden, así como algunos cambios estructurales de los cromosomas.

En estas situaciones la célula entra en senescencia, un estado en el que permanece sin crecer ni proliferar. Esta senescencia está precisamente relacionada con el envejecimiento. Pongamos un ejemplo muy simplón para entenderlo: si las células que forman la piel de tu cara entran en senescencia no se renovarán, por lo que se seguirán deteriorando y aparecerán los signos de la edad: las arrugas, las manchas… Es decir, las células no se renuevan, se acumulan envejeciendo.

Como podemos observar, la senescencia aunque está relacionado con el envejecimiento, es a su vez un sistema protector frente al cáncer. Y de hecho, es el objetivo de terapias como la quimioterapia. Los fármacos quimioterápicos tienen el objetivo de dañar el ADN de las células tumorales en división. Así, la respuesta de estas células del tumor es entrar en senescencia. Irónicamente, se ha observado que la acumulación de estas células senescentes tumorales puede tener un efecto contraproducente, ya que al final adquieren la capacidad de revertir ese proceso de senescencia con un potencial tumorigénico incluso mayor.

Por todo ello, podemos explicar la búsqueda de terapias que eliminen definitivamente estas células senescentes del tumor para evitar reversiones del proceso. Estos fármacos (denominados senolíticos) tienen como diana precisamente estas células senescentes tumorales. Sin embargo, no todo son buenas noticias ya que han mostrado una elevada toxicidad principalmente hematológica, causando incluso trombocitopenia (reducción del nivel normal de plaquetas en sangre).

Y aquí es donde llega el trabajo de los investigadores del CIBER-BBN, la Universitat Politècnica de València (UPV) y el Centro de Investigación Príncipe Felipe, en colaboración con la Universidad de Cambridge. Este grupo de investigadores ha diseñado un fármaco, Nav-Gal, dirigido precisamente a estas células senescentes tumorales pero mejorando la toxicidad clásica de los senolíticos de primera generación.

El trabajo se centró en el fármaco Navitoclax, un senolítico que fue modificado químicamente adicionándole un azúcar: la galactosa. De esta forma, se consiguió un fármaco de segunda generación con mayor especificidad por células senescentes.

Este nuevo fármaco ha sido probado con éxito en modelos animales de cáncer de pulmón, en los que combinado con quimioterapia (cisplatino) frenan el crecimiento tumoral. Además, se ha testado, en sangre humana (además de animal), que el compuesto no causa la toxicidad de los senolíticos de primera generación sobre las plaquetas.

Y la pregunta que a mí me surgiría llegados a este punto es la siguiente: ¿Cómo puede una molécula de galactosa dar especificidad por las células senescentes a un fármaco? En primer lugar, los autores confirman que el fármaco entra tanto en células senescentes como en no senescentes. El kit de la cuestión recae en que solo las senescentes tienen actividad galactosidasa. Tener actividad galactosidasa viene a significar que la célula contiene enzimas galatosidasa, proteínas que se encargar de romper este azúcar.

Solo las células senescente serán por tanto capaces de romper el azúcar que tiene combinado el fármaco. Este fármaco unido al azúcar es incapaz de interaccionar con sus proteínas diana. Pero una vez eliminado el azúcar, puede unirse a ellas. Esta molécula inhibe las proteínas BCL-2, BCL-X(L) y  BCL-W, encargadas de frenar la muerte de una célula (y sobre expresadas en un tumor). Así, el fármaco tiene la capacidad de inducir la apoptosis de dicha célula.

Recapitulemos para asegurarnos de haber captado todas las ideas. La senescencia es un proceso que se da en las células que acumulan errores en su DNA, así como en las que no tienen los telómeros suficientemente largos como para poder seguir multiplicándose. En respuesta a esta situación, la célula entra en senescencia, un estado en el que permanece sin multiplicarse, envejeciendo (al final sigue acumulando problemas y no es renovada).

Muchos fármacos quimioterápicos inducen, precisamente, la senescencia de las células tumorales ya que dañan su DNA y provocan el detenimiento de su proliferación. El problema es que este estado puede ser revertido y las células cancerígenas pueden adquirir un potencial maligno todavía mayor. Así, se han desarrollado fármacos como el Navitoclax, que inducen la apoptosis (la muerte) de las células senescentes, pero presentan demasiada toxicidad en células sanas.

Este grupo de investigadores ha conseguido reducir esta toxicidad, conjugando el fármaco Navitoclax con un azúcar. De esta forma, el fármaco solo actúa sobre células que presentan actividad galactosidasa (las tumorales senescentes). ¿El resultado? Su apoptosis y, en combinación con quimioterapia, la reducción del tamaño tumoral.

¿Por el momento? Esperar a que las investigaciones avancen. El éxito de esta estrategia en cultivos celulares (in vitro) y en animales (in vivo) no implica necesariamente que la terapia sea eficaz, y segura, también en humanos. Por eso, antes de su aprobación deberá ser testada en los ensayos clínicos, ya en pacientes.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Lozano-torres, E. G. M. P. B., Macias, D., Wilson, J. R., Cristina, I. I. I., Zhenguang, S. M., Araceli, Z., … Muñoz-espín, D. (2020). Galacto-conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell, (January), 1–19. https://doi.org/10.1111/acel.13142

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/acel.13142

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002003000300010