jueves, junio 4, 2020
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Más cerca de un tratamiento para los tumores de mama her2+ resistentes: EV20-MMAF

¡Hablemos de cáncer! Concretamente del cáncer de mama HER2 +. Este tipo representa el 15-20% de los tumores de mama, tumores con una elevada agresividad y mal pronóstico. Pese a la existencia de terapias, solo un pequeño porcentaje de las enfermas responde, y la mayoría restante acaban mostrando resistencia a los fármacos.

En este panorama, un grupo de investigadores del Centro de Investigación de biología molecular y celular del cáncer de Salamanca, en combinación con el Hospital Clínico San Carlos de Madrid, han desarrollado una nueva alternativa terapéutica llamada EV20-MMAF: la combinación de un anticuerpo con una droga citotóxica.

Empecemos desde el principio. A grandes rasgos podemos diferenciar tres tipos tumorales de mama: los que sobreexpresan en su superficie receptores de hormonas (estrógenos y prostanglandinas, ER+/PR+), los que sobrexpresan el receptor HER2 (HER2+) y los triple negativos (ER-/PR-/HER2-) que no sobrexpresan ninguno de estos receptores.

En este caso, nos centraremos en los tumores de mama HER2+ y para entender cómo se comportan debemos hablar del concepto señalización celular (o cascadas de señalización celular, o vías de señalización celular…). Las células de nuestro cuerpo están preparadas para responder a diferentes tipos de señales. Pongamos el ejemplo de una hormona. Una hormona es producida por una glándula de nuestro cuerpo, pero actúa sobre algunas células específicas del organismo. Solo las células que tengan receptores para esa hormona responderán a ella.

Los receptores son proteínas que se localizan en la membrana de nuestras células, “mirando hacia fuera”. Así, la unión de la hormona con su receptor hace que este cambie de forma y pueda interaccionar con otra proteína del interior celular y activarla. Esta última proteína, podrá activar a otra, y esta, a otra. Hasta que le toque el turno a una proteína con capacidad de entrar en el núcleo de nuestras células y modular la expresión de los genes. Este tipo de proteína se denomina factor transcripcional y es capaz de entrar en el núcleo e interactuar con los genes para los que tiene especificidad. De esta forma, es capaz de inducir o bloquear su expresión.

La activación o inhibición de genes conlleva que la célula responda de una u otra manera. Si por ejemplo se activa un gen que codifica para una proteína que actúa en la proliferación celular, el resultado de esa hormona inicial será la proliferación de la célula. Este es el concepto de señalización celular más general y sencillo que debes tener en mente.

Existen multitud de vías de señalización, cada una con sus receptores (que responden a unas molécula u otras), con sus proteínas especificas en el interior celular y que acaban con la modulación de diferentes genes (proliferación, muerte, crecimiento…).

Pero volvamos ya al cáncer de mama. Los tumores HER2+ sobreexpresan en la superficie de sus células este receptor. Esta proteína aparece de manera normal en las células de la mama, sin embargo, en este tipo tumoral el gen que la produce está alterado. El resultado es que la proteína para la que codifica, el receptor HER2, se produce más de lo que debería.

HER2 es un receptor de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta proteína HER2 está implicada en activar vías de señalización de supervivencia, proliferación… Además, tiene una peculiaridad, es un receptor que no tiene ligando, se activa por sí mismo y es capaz de activa toda la vía de señalización. ¿Qué ocurre si esta sobreexpresado en las células cancerígenas? Que activará más proliferación de la que se requiere: perfecto para el progreso del tumor ¿verdad?

Ana, C., Juliana, R., Juan, O., & Daniel, M. (2015). HER-2 : Un marcador molecular usado en el diagnóstico , pronóstico y tratamiento del cáncer de mama. Revista Médica de Risaralda, 21(1), 31–37.
http://www.scielo.org.co/pdf/rmri/v21n1/v21n1a07.pdf

¿Cómo se trata este tipo de cáncer de mama? Intentando bloquear la actividad del receptor HER2. Para ello, existen dos alternativas: anticuerpos que se unen a la parte externa (a la que sobresale de la célula) como el Trastuzumab o el Pertuzumab; o moléculas que atacan a la parte interna, la que interacciona con la primera proteína de la vía (Lapatinib). Por lo general, ambas alternativas siempre se utilizan en combinación con quimioterapia y el objetivo es el mismo, bloquear la señalización que este receptor inicia.

¿El problema de este tipo tumoral? Que es capaz de desarrollar resistencias a estos fármacos. La resistencia no es más que la capacidad adquirida por un tumor para que un fármaco que antes resultaba destructivo deje de serlo. En este caso, las células tumorales alteran la forma del receptor HER2 (para que no sea reconocido por los fármacos), o incluso activan vías de señalización alternativas que lleva al mismo resultado: la proliferación.  

¿Por ejemplo? Se ha observado que los tumores que presentan resistencia a la terapia anti-HER2, sobreexpresan otro receptor miembro de la misma familia, el HER3. Así, optan por una vía alternativa para lograr el mismo fin. Y entonces os plantearéis: vale, pues bloqueamos el receptor HER3. Sí, esto también se les ocurrió a otros investigadores, sin embargo, los fármacos desarrollados no mostraron demasiada eficacia.

Y aquí es donde llega el nuevo tratamiento para hacer frente: combinar un anticuerpo contra HER3 (EV20) con la molécula  monomethyl auristatin F (MMAF), un compuesto que bloquea la polimerización de la tubulina. El fármaco EV20-MMAF ha mostrado su eficacia con la completa regresión tumoral en estudios in vitro, e in vivo con ratones.

*La regresión es la disminución del tamaño del tumor.

¿Cómo funciona esta nueva propuesta terapéutica?

En primer lugar, el anticuerpo se une al receptor HER3, y esto activa la internalización (como si la célula lo aspirara hacia dentro). Una vez en el interior de la célula la molécula MMAF impide que la tubulina polimerice. La tubulina es un tipo de proteína que se une con otras  unidad proteicas del mismo tipo (mas moléculas de tubulina) para forma los microtúbulos. Estos microtúbulos son una especie de filamentos clave en el proceso de división celular, cuando la célula, después de copiar su ADN, debe repartirlo en sus dos células hijas. De esta forma, el fármaco bloquea este proceso imprescindible para que el tumor siga creciendo, y acaba con la muerte de esas células que no pueden progresar.

Gandullo-sánchez, L., Capone, E., Ocaña, A., Iacobelli, S., & Sala, G. (2020). HER 3 targeting with an antibody-drug conjugate bypasses resistance to anti-HER 2 therapies. EMBO Molecular Medicine, 1–16. https://doi.org/10.15252/emmm.201911498
https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/emmm.201911498

¿Por el momento? Esperar a que las investigaciones avancen. El éxito de esta estrategia en cultivos celulares (in vitro) y en animales (in vivo) no implica necesariamente que la terapia sea eficaz, y segura, también en humanos. Por eso, antes de su aprobación deberá ser testada en los ensayos clínicos, ya en pacientes. Por el momento, no pinta mal. Ahora bien, ¿será una alternativa eficaz para luchar contra los tumores de mama HER2+? ¡Así lo esperamos!

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

Ana, C., Juliana, R., Juan, O., & Daniel, M. (2015). HER-2 : Un marcador molecular usado en el diagnóstico , pronóstico y tratamiento del cáncer de mama. Revista Médica de Risaralda, 21(1), 31–37.

http://www.scielo.org.co/pdf/rmri/v21n1/v21n1a07.pdf

Gandullo-sánchez, L., Capone, E., Ocaña, A., Iacobelli, S., & Sala, G. (2020). HER 3 targeting with an antibody-drug conjugate bypasses resistance to anti-HER 2 therapies. EMBO Molecular Medicine, 1–16. https://doi.org/10.15252/emmm.201911498

https://www.embopress.org/doi/epdf/10.15252/emmm.201911498

María Iranzohttps://www.mariairanzobiotec.com/
Me apasiona la biotecnología y mi sueño es ayudar a descubrir la cura del cáncer. Actualmente formo parte del grupo de investigación de etiología y terapéutica de enfermedades periodontales. Máster en Bioquímica, biología molecular y biomedicina (UCM). Graduada en #Biotecnología (UdL).

4 COMENTARIOS

  1. Felicidades, es una buena publicacion que ayuda al entendimiento del una pisible cura en el fisiopatología del cancer de mama!!, siga adelante, quisiera que me ayuda con algunas dudas que tengo sobre el tipo de carrera de usted desempeña

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