lunes, diciembre 5, 2022
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Epigenética

Hoy hablamos de epigenética. ¿Te suena? ¿No? Pues tiene una gran influencia en el desarrollo embrionario, en múltiples respuestas fisiológicas y en el desarrollo de ciertas patologías como el cáncer.

En primer lugar, debemos entender cómo están almacenados los genes en las células que forman nuestro cuerpo.

¿Cómo está empaquetado nuestro DNA?

Los genes no son más que secuencias de nucleótidos en forma de hélice. Esta hélice lineal se enrolla alrededor de unos complejos proteicos formados por histonas. Estas unidades reciben el nombre de nucleosomas y el aspecto es de un collar de perlas.

A continuación, este collar de perlas se enrolla en forma de espiral formando una estructura denominada solenoide. Estos solenoides crean una especie de bucles que conforman los rosetones y estos rosetones, enrollados entre sí, generan los cromosomas. Los humanos tenemos 23 parejas de cromosomas, que son capaces de empaquetar todos nuestros genes en un espacio tan reducido como son las células.

Empaquetamiento_DNA_Epigenetica_Maria_Iranzo_Biotec_Biotecnologia
La secuencia de nucleótidos se va empaquetando en diferentes niveles hasta llegar al máximo empaquetamiento, los cromosomas.

Este conjunto de DNA y proteínas empaquetados, que forman los cromosomas, recibe el nombre de cromatina. La cromatina, en las células humanas, puede estar de dos maneras: más o menos compactada. La eucromatina es la forma menos compactada de la cromatina y la heterocromatina la más empaquetada.

¿Por qué es importante la compactación de la cromatina?

Porque para que un gen pueda transcribirse a RNA mensajero (el que después se podrá traducir y formar las proteínas, encargadas de desempeñar todas las funciones de las células), debe ser accesible para toda la maquinaria que se requiere.

Transcripcion_Traduccion_Epigenetica_Maria_Iranzo_Biotec_Biotecnologia
La información genética en forma de ADN, debe ser transcrita a ARN mensajero, que saldrá del núcleo celular para traducirse a proteínas. Estas moléculas serán las encargadas de desempeñar las funciones que dictan los genes.

La heterocromatina está tan compactada, que la maquinaria no es capaz de acceder, y por tanto esos genes no se transcriben. La eucromatina, al contrario, sí permite el acceso de la maquinaria y por tanto la expresión génica.

Estos estados de la cromatina son reversibles, y son los mecanismos epigenéticos los encargados de regularlos.

¿QUÉ ES LA EPIGENÉTICA?

“La epigenética se define formalmente como un cambio heredable en la expresión de los genes o en la estabilidad de los cromosomas mediante la utilización de la metilación del ADN, la modificación covalente de las histonas o los ARN no codificantes sin un cambio en la secuencia del ADN” (Ilango et al., 2020).

Es decir, la epigenética engloba todos los cambios heredables en la expresión génica, que se producen, sin cambios en la secuencia del DNA, y como consecuencia de modificaciones en la estructura de la cromatina.

“Se ha demostrado que la información no genética regula un número cada vez mayor de fenotipos, como el aspecto físico, el metabolismo energético, el comportamiento y el envejecimiento. La desregulación de la herencia epigenética provoca trastornos en humanos, y la información no genética también se ha visto implicada en las respuestas heredadas a cambios ambientales” (Liberman et al., 2019).

MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

¿Cuáles son los principales mecanismos epigenéticos con los que cuenta la célula?

La acetilación y la metilación. Ambas son reacciones químicas que se pueden producir tanto sobre el componente proteico de la cromatina (la histonas), como sobre el DNA, en ambos casos alterando la estructura de la cromatina.

 “El conjunto de estas modificaciones crea un patrón epigenético que regula la forma en que el genoma de los mamíferos se manifiesta en diferentes tipos de células, etapas de desarrollo y estados de enfermedad, incluido el cáncer (Gjaltema & Rots, 2020).

Es decir, el resultado final de estas modificaciones en la cromatina acaba afectando al funcionamiento de los genes: determinando cuáles se expresan y cuáles no, en qué momentos, en qué tipos celulares y en respuesta a qué factores.

1. Metilación del ADN

La metilación del ADN es la principal modificación epigenética. La citosina (C) de un nucleótido se modifica mediante la adición covalente de un grupo metilo (-CH3) que da lugar a una «quinta» base nitrogenada en la secuencia del ADN, la 5-metilcitosina. Esta modificación es catalizada por la enzima ADN metiltransferasa (DNMT).

La metilación del ADN (5mC) se concentran en las islas CpG. Estas islas son regiones que acumulan una gran cantidad de pares citosina-guanina y que se suelen localizar en los promotores de los genes. De esta forma, la metilación de estas regiones promotoras se asocia a la represión transcripcional de los genes a los que afecta.

Así, la metilación del ADN regula importantes procesos biológicos en el genoma de los mamíferos, incluyendo la transcripción y el procesamiento postranscripcional, las modificaciones postraduccionales, la remodelación de la cromatina, la inactivación del cromosoma X en el desarrollo sexual del embrión

2. Modificación de las histonas

Otros elementos importantes de la regulación epigenética son las histonas, las proteínas responsables del empaquetamiento del ADN en los nucleosomas.

Epigenetica_Histonas_Nucleosoma_Maria_Iranzo_Biotec_Biotecnologia
Las histonas se agrupan en octámeros, sobre los que se enrolla el ADN para formar los nucleosomas. https://sites.google.com/a/info-farmacia.com/info-farmacia/bioquimica/histonas?overridemobile=true

La cromatina está compuesta por una serie repetitiva de nucleosomas, y tiene el potencial de definir el estado en el que se estructura la información genética dentro de una célula. Los cambios conformacionales en la estructura de la cromatina confieren una disposición particular del genoma, en estado condensado (heterocromatina) o no condensado (eucromatina), que altera y controla la expresión de los genes.

En el genoma de los mamíferos, el «código de las histonas» desempeña un papel esencial en la regulación de la accesibilidad del ADN genómico, controlando así la expresión de los genes

Las modificaciones químicas más comunes en las histonas son la metilación y la acetilación, que generalmente se producen junto a las regiones promotoras y potenciadoras del genoma. Estas modificaciones son catalizadas por diferentes enzimas, como las histonas acetiltransferasas (añaden grupos acetilo) y desacetilasas (eliminan grupos acetilo), así como las histonas metiltransferasas (añaden grupos metilo) y desmetilasas (eliminan grupos metilo).

Acetilación de histonas

La acetilación que se produce en el aminoácido lisina de las histonas genera el aminoácido acetilisina. Esta forma del aminoácido tiene menos capacidad de internación con el DNA por lo que favorece la descondensación de la cromatina.

Por el contrario, cuando se elimina el grupo acetilo, la lisina tiene más capacidad para interaccionar con el DNA y por tanto inducir la forma más compacta de la cromatina. Así, se podría decir que las histonas desacetilasas, las enzimas que eliminan los grupos acetilos, forman parte de complejos represores de la trascripción.

Metilación de histonas

También se produce en los aminoácidos lisina y arginina de las histonas. Sin embargo, en este caso no se puede generalizar el efecto que genera esta modificación química. Este dependerá de los aminoácidos concretos que se metilan. Además, la metilación puede inducir, en algunos casos, la actuación de las desacetilasas, que en este caso sí están vinculadas a la represión de la expresión génica.

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Las principales modificaciones epigenética son la metilación de las citosinas del ADN, y la acetilación de las lisinas de las histonas (Miranda et al.,2019).

Otras modificaciones

Las histonas también pueden ser modificadas por fosforilación, ubiquitinación y otras atípicas como la citrulinación, la ADPribosilación, la desaminación, la formilación O-GlcNAcilación, propionilación, butirilación, crotonilación e isomerización de prolina.

Las modificaciones postraduccionales de las histonas son importantes reguladores del crecimiento y el desarrollo celular, incluido el control del ciclo celular, la replicación la respuesta al daño del ADN, las vías de señalización celular y metabólica y la expresión génica, y son potencialmente útiles como biomarcadores y como tratamiento para el cáncer.

3. ARN no codificante y modificación del ARN

En las células eucariotas, aproximadamente solo el 2-3% del genoma codifica proteínas funcionales mientras que el 80% se transcribe en ARN no codificante (ncRNAs). Los ARN no codificantes se clasifican según su longitud: micro ARN (miARN, 19-31nt) y ncRNAs largos (lncRNA, >200nt).

Estos RNAs no codificantes interactúan con diferentes moléculas objetivos:

  • Interacciones ARN-ADN como el lncARN XIST que modula la estructura de la cromatina en el proceso de inactivación del cromosoma X proceso de inactivación del cromosoma X.
  • Interacciones ARN-ARN que pueden regular la estabilidad o la traducción de proteínas.
  • Las interacciones ARN-proteína (ribonucleoproteínas), como el complejo de la telomerasa, responsable de la elongación y el mantenimiento de los telómeros.

4. Incorporación de histonas no canónicas.

Como hemos comentado, las histonas son las proteínas sobre las que se enrolla el ADN formando los nucleosomas. Mientras que las histonas canónicas (naturales, normales) forman parte del nucleosoma, existen distintas isoformas y con diferente capacidad de interaccionar con el DNA.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Ilango S, Paital B, Jayachandran P, Padma PR, Nirmaladevi R. Epigenetic alterations in cancer. Front Biosci (Landmark Ed). 2020 Mar 1;25(6):1058-1109. doi: 10.2741/4847. PMID: 32114424.

Liberman N, Wang SY, Greer EL. Transgenerational epigenetic inheritance: from phenomena to molecular mechanisms. Curr Opin Neurobiol. 2019 Dec;59:189-206. doi: 10.1016/j.conb.2019.09.012. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31634674; PMCID: PMC6889819.

Miranda Furtado CL, Dos Santos Luciano MC, Silva Santos RD, Furtado GP, Moraes MO, Pessoa C. Epidrugs: targeting epigenetic marks in cancer treatment. Epigenetics. 2019 Dec;14(12):1164-1176. doi: 10.1080/15592294.2019.1640546. Epub 2019 Jul 13. PMID: 31282279; PMCID: PMC6791710.

Gjaltema RAF, Rots MG. Advances of epigenetic editing. Curr Opin Chem Biol. 2020 Aug;57:75-81. doi: 10.1016/j.cbpa.2020.04.020. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32619853.

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María Iranzo
María Iranzohttps://www.mariairanzobiotec.com/
Soy biotecnóloga por la Universitat de Lleida (UdL) y máster en Bioquímica, biología molecular y biomedicina por la Universidad Complutense de Madrid (UCM). Me dedico a la investigación biomédica pero me apasiona la biotecnología y la divulgación científica.

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