¿Alguien podría imaginarse que una entidad tan pequeña como un virus podría causar cáncer? Pues así es, existen diversas familias de virus que son responsables de diferentes tipos de tumores.

A continuación os muestro una lista de los virus que resultan ser oncogénicos para animales y también para humanos:

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¿Existen diferencias entre los virus de RNA o retrovirus, y los virus con DNA? Pues sí, ahora os daréis cuenta de porque…

 

MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS POR RETROVIRUS

 

1.Integración de un oncogén en el genoma de la célula

En primer lugar, para los novatos, ¿Qué es un protoncogén y que es un oncogén?

Un protoncogén es un gen celular que está implicado en la regulación del ciclo celular. Si este protoncogén sufre una mutación pasa a transformarse en un oncogén.

Ahora que ya conocéis las palabras clave, ¿en qué consiste este mecanismo?

En un determinado momento un retrovirus puede integrar su RNA cerca de un protoncogen. La mutación ocurre durante la liberación de este RNA. Si en vez de liberarse solo el retrovirus, se libera junto con este una parte de protoncogen, en la célula solo quedaría parte del protoncogen, quedando mutado y pasando a ser un oncogén. Ha sufrido lo que se conoce una mutación por delección.

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Ahora imaginemos que el protoncogen normal codificaba para una proteína estructural. Y supongamos que esta proteína podría inactivarse por la interacción de algunas de sus bases nitrogenadas e activarse mediante señales externas que indicaran un cambio de conformación y el fin de esa interacción.

Si seguimos con esta hipótesis, y nos fijamos ahora en el oncogen, al estar incompleto, la proteína que produzca también estará incompleta por lo que no podrá producirse la inactivación ya que no se podrá dar la interacción entre las determinadas bases por falta de parte de estas. ¿Qué quiere decir esto? La proteína estará constitutivamente activa.

El primer virus tumoral descubierto seguía este mecanismo: El virus del sarcoma de Rous.

Ahora os muestro que tipos de proteínas pueden estar afectadas por este mecanismo y que gen corresponde a cada una de ellas:

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¿Proteínas G, quinasas, factores de crecimiento?

  • La proteínas quinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas, siendo útiles para la transmisión de señales proliferativas.
  • Las proteínas G, son proteínas con dos estados, uno unidas a GDP y otro unidas a GTP. De una manera son activas y trabajan en las rutas de señalización y de otra son inactivas.
  • Las proteínas nucleares son factores transcripcionales, es decir, regulan la expresión génica.
  • Y los factores de crecimiento son proteínas que regulan la proliferación de la célula.

 

2. Activación de la expresión de genes próximos al lugar de integración del retrovirus

Supongamos ahora que el retrovirus se integra entre un protoncogen y su promotor. El promotor deja de controlar al gen y pasan a hacerlo las secuencias LTR de los retrovirus, ya que tienen cierta actividad promotora.

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¿Pero cuál es el problema si el gen tiene un promotor sea cual sea este?

El problema es que al no ser su promotor original no va a ver una regulación fisiológica, por lo que el promotor se activa constitutivamente a altos niveles. Esto provocará una producción alta y continuada de proteínas, las cuales si son reguladoras del ciclo celular causarán consecuencias sobre la regulación del mismo.

3. Activación de la expresión de genes celulares inducida por una proteína vírica

Ahora pongámonos en la situación de que el retrovirus sintetiza proteínas que actúan sobre genes de la célula. El único retrovirus conocido que funcione así en humanos es el virus HTLV.

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Este virus expresara un RNA u otro en función del splicing alternativo.

¿Qué puede ocurrir entonces?

Puede no haber un procesamiento de los intrones, que simplemente se exprese uno, o que se expresen unos si y otros no. El verdadero problema derivado del splicing es la proteína Tax. La proteína Tax es un factor transcripcional que regula la transcripción de los de los RNAs víricos. Actúa activando la expresión de los RNAm a partir de las secuencias LTR.

¿Pero hasta aquí, donde está el problema, si una proteína vírica regula el RNAm vírico?

El problema es que Tax puede actuar también en trans, es decir, a distancia activando la expresión de genes de la célula en la que está integrado dicho retrovirus. En el caso del virus HTLV activa a genes de los linfocitos, que codifican para las citoquinas. Se empiezan a producir citoquinas a lo bestia, se autoactivan y se replican indiscriminadamente.

MECANISMOS DE ONCOGENESIS POR VIRUS DNA

 

Ahora que ya hemos visto cómo actúan los virus de RNA, vamos a ver ejemplos concretos de virus de DNA para hacernos una pequeña idea de cómo son capaces de causarnos los tumores.

1.  Genoma del papilomavirus humano HPV-16

Se trata de un virus pequeño de unas 8 kb que presenta solapamiento génico.

Podemos dividir sus genes en tres grupos según el tipo de proteína para la que codifican:

  • Proteínas estructurales: Genes L1 y L2
  • Proteínas de replicación: Genes E1, E2, E4 y E5.
  • Proteínas oncogénicas: Genes E6 y E7.

6_virus_oncogenico¿Pero cómo actúa?

Este virus actúa integrándose de forma estable en el genoma de la célula, pero a la hora de liberarse, los genes E6 y E7 permanecen insertados, produciendo proteínas oncogénicas en la célula huésped.

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Estas proteínas víricas afectarán a proteínas celulares encargadas de regular el ciclo celular, concretamente la entrada o salida de la fase S, pero ¿Cómo está regulada de normal la entrada a la fase S del ciclo celular?

La entrada en la fase S está regulada por la proteína celular E2F, que se trata de un factor transcripcional que activa los genes de dicha fase.

Cuando se sale de la fase S es necesario inhibirla, para ello tenemos la proteína pRb, que se une a E2F y lo bloquea.

¿Y cuándo hay que volver a la fase S?

Hay un complejo: Citoquina-Quinasa (CDK2-D) que fosforila a pRb inactivándola. Este complejo citoquina-quinasa puede ser inhibido a su vez por p21.

p21 es activada cuando se detecta un daño en el DNA por p53, que a su vez es activada por estos daños.

Ahora que sabemos cómo se regula de normal la fase S, ¿Qué hace exactamente el virus y sus proteínas?

En el caso del virus HTLV la proteína E7 se une a pRb inactivándola, y E6 marca a p53 para su ubiquitinación y por tanto degradación.

Si seguimos el dibujo, podremos ver que el resultado es que el factor transcripcional E2F permanece constantemente activo y por tanto la célula está continuamente en la fase S replicando su DNA. La alta tasa de replicación hace que los daños que pueda sufrir el DNA no se reparen, se acumulen y la célula pase a ser oncogénica, produciendo un tumor.

2. Transformacion celular por el virus SV40

Este virus actúa inactivando las proteínas celulares supresoras de tumores, es decir la pRb y la p53, lo que conlleva un descontrol del ciclo celular, y del mismo modo que el virus anterior que la célula pase a ser oncogénica.

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Y aquí, surge de nuevo otra pregunta, ¿estos virus de DNA son siempre oncogénicos?

Pues no, evidentemente no. Veamos cuando lo son:

Comparación entre un ciclo lítico (productivo) y un ciclo transformante en un virus DNA oncogénico

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Pues bien, cuando un virus DNA infecta a una célula pueden existir tres opciones distintas:

  • El virus puede infectar a una célula permisiva que le permita llevar a cabo un ciclo proliferativo y el virus pueda multiplicarse.
  • Puede infectar a una célula no permisiva, que solo le aporta al virus algunas de las funciones que necesita para su multiplicación. Hasta que llega a un punto donde se necesita una proteína que el virus no tiene y la célula no le da, por lo que se produce la degradación del DNA vírico y la muerte del virus.
  • Otra opción es que cuando el genoma vírico se integra en el genoma celular, se expresen algunas proteínas víricas y estas alteren las funciones celulares causando un tumor. Es en este caso cuando estos virus resultan ser oncogénicos.

 

3. Posibles mecanismos de oncogénesis para el virus de la hepatitis B.

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El virus de la hepatitis B puede ser oncogénico por 3 vías diferentes las cuales se pueden dar incluso a la vez:

  • El virus puede integrar parte de su genoma en el genoma del hepatocito y actuar en cis activando genes celulares.
  • Una proteína vírica puede actuar en trans activando la transcripción de genes de la célula.
  • O que durante la propia regulación, aumente la velocidad de multiplicación, aumentando así la probabilidad de mutación y que alguna sea oncogénica.

 

4. Oncogénesis por el virus Epstein-Barr

Los herpes virus pueden infectar neuronas o linfocitos. En este caso concreto nos centraremos en los que afectan a los linfocitos B.

La infección del herpes virus a través de las células epiteliales de la boca puede producir tres hechos, ¿causan ambos tres tumores? No, atentos:

–  Que la infección se mantenga latente, sin manifestación, al ser controlada por los linfocitos T.

– Que se produzca mononucleosis infecciosa, que nos es más que una proliferación controlada y benigna de linfocitos B.

– Y por último, en ciertas condiciones fisiológicas, se puede producir la transformación celular de los linfocitos B, produciendo tres tipos de tumores:

  • Linfoma de celulas B: Producción anormal y descontrolada de linfocitos B.
  • Linfoma de Burkitt: Forma rara de cáncer del sistema linfático.
  • Carcinoma nasofaríngeo: En el que el complejo Citoquina-Quinasa se ve afectado.