Biotecnología

Terneros sin cuernos descendientes de un toro modificado genéticamente

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Esta semana hablaremos de un nuevo avance de la biotecnología: el nacimiento de dos terneros sin cuernos, y sanos, descendientes de un toro modificado genéticamente.

En cualquier producción bovina, la eliminación de la cornamenta de los animales supone una práctica habitual. El descornado (amputación del cuerno) o desmochado (quema con calor o con una sustancia química la parte visible del cuerno) se realiza, ya no solo por la seguridad de los ganaderos, sino la de los propios animales, evitando que se dañen entre sí. (Está bien demostrado que el vacuno sin cuernos tiene comportamientos menos agresivos). Este procedimiento, especialmente frecuente en las granjas lecheras, como os podéis imaginar, es doloroso y desagradable para el animal que lo sufre.

Es en este panorama en el que surge la opción de lograr el mismo fin: vacuno sin cuernos, pero evitando el sufrimiento animal, algo tan demandado por la sociedad en la actualidad. De la mano de la biotecnología se ha logrado obtener las primeras crías de un toro modificado genéticamente, para evitar la aparición de los cuernos. Las crían han heredado el carácter editado de su padre: el de no tener cuernos.

Quizás os dé por pensar que en este caso la modificación genética también haya venido de la mano de CRISPR-Cas9, la famosa y tan útil herramienta de la ingeniera genética de la que tanto hemos hablado, pero no. En este caso se utilizó otra metodología, la antecesora de CRISPR: el sistema TALEN (Transcription Activator Like Effector Nucleases).

¿En qué consisten las nucleasas TALEN?

Este sistema consta de dos partes. En primer lugar las TALE, que son un tipo de proteínas producidas por una bacteria que infecta plantas: Xanthomonas. Estas proteínas tienen la capacidad de atravesar la célula vegetal y llegar al núcleo donde reconocen secuencias de DNA específicas de la planta. Esta interacción con las secuencias génicas que controlan la expresión de ciertos genes vegetales, facilita la infección de la bacteria. ¿Cuál es su utilidad? Que estas proteínas pueden ser modificadas para reconocer cualquier secuencia génica a editar, la que nosotros queramos.

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http://gentaur-italy.com/prodotti/talen-un-sistema-semplice-e-veloce-per-gene-knockout/

El segundo miembro es la nucleasa Fokl, una enzima con capacidad de cortar y fracturar el DNA, que daría la N al sistema TALE-N. Una vez fusionadas ambas partes estas se introducen en la célula a editar. El resultado es un corte en la secuencia del gen diana de la célula en cuestión. Después de esta rotura, la propia célula reconoce que algo no va bien y trata de reparar, por si misma, el daño. En este punto la célula tiene dos opciones, o pulir los extremos rotos y juntarlos como pueda o utilizar un molde para rellenar la fractura. Podréis imaginaros que también podemos diseñar e introducir dicho molde y hacer que la célula rellene la rotura con el gen que nosotros queramos.¿Pero cómo se introduce este sistema en las células?

Con un plásmido bacteriano. Un plásmido es una molécula de DNA circular que tiene capacidad de duplicarse y expresarse independientemente del resto del genoma de una célula. De este modo se introduce el sistema TALEN en un plásmido, y este plásmido es el que se inserta en las células. Una vez dentro, el plásmido se expresa, produciendo las proteínas que marcan los genes que porta. Entre estas proteínas tendremos a TALEN. La parte TALE reconocerá la secuencia a editar y la nucleasa Fokl cortará en ese punto. Además en el plásmido estará el molde para la reparación.

Utilizando este sistema,  es como se logró editar el genoma de dos toros para que nacieran sin cuernos.

¿Pero cuál fue la secuencia de acontecimientos que se siguió para llegar a este punto?

En primer lugar, debemos hablar del gen que controla si un bovino nace con o sin cuernos. El gen que dicta que el animal no desarrolle cuernos es el gen Polled. Como ocurre con cada gen, el animal va a tener dos copias (alelos), una procedente de su madre y otra de su padre. El gen Polled es dominante, esto significa que solo se requiere una de las dos copias para que el animal nazca sin cuernos. Por el contrario, los genes recesivos requieren de las dos copias para que ese carácter se manifieste.

Lo que hicieron estos investigadores de la Universidad de California, fue extraer células de la piel de un toro heterocigoto para el gen Polled (es decir, con una sola copia del gen Polled).

*Recordemos, que todas las células de un animal contienen en su núcleo todos los genes del organismo. En lo que se diferencian es en cuáles de esos genes se expresan, y por tanto cuáles producen proteínas. En consecuencia, aunque las células de la piel no expresan los genes que inducen la formación de cuernos, sí están presentes en ellas.

Pues bien, estas células cutáneas se editaron genéticamente con TALEN introduciéndole, como molde, el gen Polled. Es decir, se les inserto un corte en la zona del genoma en la que debería aparecer este gen, y para repararlo se introdujo la secuencia del gen Polled logrando que esta se insertara en el genoma. Así, consiguieron que estas células pasaran a ser homocigotas, es decir, que tuvieran las dos copias del gen Polled.

Tras ello, se realizó una clonación reproductiva (la misma que trajo al mundo a Dolly: http://www.mariairanzobiotec.com/la-famosa-oveja-dolly/). Este proceso consiste en aislar un ovocito y eliminarle el núcleo. Este ovocito enucleado se fusiona con el núcleo de cualquier célula del animal a clonar.

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https://estudiantes.elpais.com/EPE2016/periodico-digital/ver/equipo/2050/articulo/a-favor-o-en-contra-de-la-clonacin-humana

En este caso, fue el núcleo de las células de la piel editadas genéticamente lo que se introdujo en el ovocito de un vaca. Este ovocito se implanto en el útero de una vaca y de ahí nació una cría homocigota para el gen Polled y consecuentemente sin cuernos: el toro Buri.

Y os preguntaréis, ¿y el espermatozoide? Al extraer el núcleo de una célula adulta esta ya contiene la información del ovulo y del espermatozoide de sus padres, por lo que no se requiere espermatozoide.

Tras dejar crecer al animal, totalmente sano, por cierto, se le extrajo semen para fecundar diversas vacas. Unos meses después se obtuvieron 6 crías, todas sin cuernos, completamente sanas, y procedentes de un toro modificado genéticamente.

¿Pero qué se ha descubierto poco después?

Volvamos al plásmido que transporta el sistema TALEN y el molde a las células de la piel del toro. Lo que debería ocurrir es que al extraer ese núcleo con las modificaciones génicas ya realizadas el plásmido bacteriano se perdiera. Sin embargo, lo que encontraron es que en 4 de las 6 crías habría restos del plásmido bacteriano en su DNA. ¿Y en el DNA de Buri? También. Al parecer en el momento de la edición, parte del DNA plasmídico de la bacteria se había insertado en el genoma de la célula cutánea.

Al parecer este aspecto no ha supuesto cambios en cuanto a la salud de los terneros, sin embargo, tienen un problema: se consideran transgénicos puesto que portan DNA de otra especie.

*Recordemos: Modificado genéticamente viene a significar que se han alterado los genes. Transgénico es que porta genes de otras especies: Buri y los terneros con DNA del plásmido bacteriano serían transgénicos. Si hubiera ocurrido lo esperado, Buri debería haber sido un organismo modificado genéticamente y los terneros ni siquiera eso.

¿Cuál es el problema?

Las leyes. Pese a que por mucho que algunos se esfuercen en convencernos de lo contrario: Los transgénicos no son perjudiciales para la salud ya que todavía no se han hallado pruebas científicas de ello. Pero desde el punto de vista legal, las trabas contra los transgénicos son monumentales, especialmente en Europa.  Así que tranquilos que estos animalitos no saldrán de su granja.

Pero si hay algo que nos debería preocupar con este transgénico en cuestión es lo siguiente: Que coincidiera que el fragmento de DNA insertado en el genoma del toro correspondiera a las resistencias a antibióticos que portan los plásmidos.

Cuando se trabaja con plásmidos en el laboratorio, además de añadirles los genes que quieres, en este caso TALEN y el molde, se les adiciona una resistencia a un antibiótico en concreto. Como necesitas muchos plásmidos lo introduces en una bacteria y esperas que esta se multiplique. De esta forma, el plásmido se va copiando con cada bacteria “hija”. Después, al añadir el antibiótico, puedes seleccionar solo las bacterias que tengan el plásmido que tú quieres extraer, puesto que el antibiótico matará a todas las que no tenga la resistencia que solo porta dicho plásmido.

Bien, ¿que podría ocurrir? Que esa resistencia “saltara” y llegara a las bacterias que conviven con las vacas y al final se propagaran microrganismos con resistencia a ese antibiótico. ¿Si luego nos quisiéramos deshacer de ese microrganismo? Ese antibiótico ya no nos serviría. ¿Los expertos que dicen? Que es muy improbable que esto ocurra.

¿Cómo acabará este asunto? ¿Se logrará encontrar la forma de repetir todo este procedimiento pero sin que aparezcan fracciones de DNA bacteriano en el genoma de los terneros? Solo nos queda esperar.

*Sé que este post es algo más complicado que de normal, así que os animo a preguntar si tenéis cualquier duda.

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REFERENCIAS BIBILOGRÁFICAS:

https://www.technologyreview.com/s/614235/recombinetics-gene-edited-hornless-cattle-major-dna-screwup/

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0266-0.pdf

https://www.heraldo.es/noticias/sociedad/2019/10/07/nacen-dos-terneros-sin-cuernos-al-manipular-sus-genes-en-un-experimento-1337387.html

 

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