Curiosidades

COX: Lo que hay detrás del uso de la Aspirina (ácido acetilsalicílico), el Ibuprofeno y el Paracetamol

Por noviembre 24, 2019 One Comment
Aspirina_Ibuprofeno_Paracetamol_Biotecnologia_Maria_Iranzo_Biotec

El post de la semana va a estar dedicado a comprender el mecanismo de acción molecular de tres de los fármacos más consumidos por la sociedad: la aspirina, el ibuprofeno y el paracetamol. El ácido acetilsalicílico (conocido popularmente por la marca, como aspirina) es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINEs). Además, presenta función antipirética (baja la fiebre) y analgésica (reduce el dolor). La triple A que comparte con el ibuprofeno. Sin embargo, y a diferencia de este útlimo, la aspirina también puede actuar como antiagregante plaquetario. El paracetamol, por el contrario, solo tiene poder analgésico y antipirético.

Empezaremos por la aspirina. Para comprender el mecanismo de acción de la aspirina debemos hablar de una enzima: la ciclooxigenasa (COX). Como todos deberíamos saber ya, llegados a este punto: Una enzima es una proteína que cataliza una reacción química, es decir, la facilita o acelera.

La ciclooxigenasa, en concreto, transforma el ácido araquidónico, liberado por nuestras células ante un daño, en distintos tipos de compuestos, entre ellos las prostanglandinas. Algunas de estas prostanglandinas están involucradas en la producción de dolor, inflamación y fiebre. Pues bien, lo que hace la aspirina es bloquear la ciclooxigenasa, actuando como analgésico, antinflamatorio y antipirético.

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-80462005000600006

Pero intentemos comprender el proceso completo de la forma más sencilla posible:

Las membranas de nuestras células, el envoltorio que engloba todo el contenido de la célula, está formado, mayoritariamente, por fosfolípidos. Estos fosfolípidos (que son la unión de varios ácidos grasos, un grupo fosfato y una molécula de alcohol) se disponen formando una bicapa, lo que conocemos como bicapa lipídica.

¿Qué ocurre con estas moléculas?

Que pueden ser reconvertidas en otros compuestos mediante la acción de, como no, enzimas. La enzima fosfolipasa A2 (PLA2) es capaz de transformar los fosfolípidos de la membrana de nuestras células, a ácido araquidónico, otra especie de ácido graso. El ácido araquidónico es el sustrato de la ciclooxigenasa.

Y aquí debemos hacer un alto en el camino: la ciclooxigenasa (COX) presenta dos isoformas, la 1 y la 2. Las isoformas son la misma proteína, pero con cambios muy puntuales de aminoácidos. Mientras que la COX-1 se expresa de forma constitutiva en, prácticamente, cualquier tejido de nuestro organismo, la COX-2 solo lo hace de forma inducible, en respuesta a situaciones de daño, y solo en algunos tejidos.

http://www.scielo.br/pdf/abc/v94n4/es_v94n4a19.pdf

La COX-1 mantiene un papel más fisiológico, y resulta esencial para el mantenimiento del estado normal de muchos tejidos, especialmente, para la protección de la mucosa gastrointestinal, la función renal, la homeostasis vascular y la agregación plaquetaria. En cambio, la COX-2 se activa en respuesta a estímulos de daño como citocinas, endotoxinas… y va a transformar el ácido araquidónico en prostanglandinas implicadas en la hiperalgesia (incremento de la sensibilidad la dolor), la fiebre, el edema, la inflamación…

Este tipo de prostaglandinas, causan la vasodilatación de los vasos sanguíneos, provocando la inflamación; y aumentan la temperatura corporal actuando sobre el hipotálamo (encargado de regular la temperatura de nuestro cuerpo). Además, son capaces de activar receptores neuronales, incrementando la excitabilidad de las neuronas nociceptivas (transmiten el dolor desde la zona afectada hasta el sistema nervioso central). Así, consiguen aumentar la sensibilidad a estímulos físicos, químicos y hormonales. La consecuencia: los estímulos que no deberían ser dolorosos se convierten en tal, y aparece el dolor.

Como os estaréis imaginando la solución para frenar estos problemas causados por las prostaglandinas sería bloquear la ciclooxigenasa 2, ya que al fin y al cabo, es la isoforma que se activa en situación de daño, provocando la fiebre, la inflamación y el dolor. Pero no: la aspirina, o ácido acetilsalicílico, es capaz de bloquear, tanto la COX-1 como la COX-2. Y aquí es donde surgen todos los efectos secundarios derivados de bloquear también la isoforma 1 de esta enzima.

Recordemos que la COX-1 estaba altamente implicada en el mantenimiento de la mucosa gastrointestinal mediante la síntesis de otras moléculas como la prostaciclina, PGE2 y PGD2. Su inhibición, por tanto, puede debilitar la pared del tracto digestivo causando ulceras, sangrados o gastroduodenitis.

Por otro lado, la ciclooxigenasa 1 también participa en la coagulación sanguínea. Esta enzima, a partir del ácido araquidónico, sintetiza los precursores para la síntesis del tromboxano A2. El tromboxano está implicado en la agregación plaquetaria, una de las reacciones que permite la coagulación sanguínea. Si la ciclooxigenasa 1 se inhibe, también se impide la síntesis de tromboxano, y consecuentemente la agregación plaquetaria, aumentado, así, el riesgo de hemorragia.

*De hecho, la aspirina, se utiliza a bajas dosis como antiplaquetario, lo que reduce el riesgo de trombos e infartos de miocardio en pacientes sensibilizados a los mismos. Lo que au vez la convierte en especialmente peligrosa para las personas con problema coagulatorios como los hemofílicos.

En los riñones, la COX-1 se encarga de dilatar la vasculatura, de disminuir la resistencia vascular renal y de aumentar la perfusión del órgano, lo que conlleva el correcto funcionamiento del riñón. La inhibición de esta enzima puede conllevar, por tanto, vasoconstricción renal aguda, isquemia medular e incluso insuficiencia renal aguda.

¿Y qué ocurre con el ibuprofeno?

El ibuprofeno es el mismo tipo de fármaco que la aspirina: antiinflamatorio no esteroideo (AINE), antipirético y analgésico (la llamada triple A). Y al igual que la aspirina, no tiene especificidad para bloquear únicamente la COX-2. Vamos que frena la acción también de la isoforma “buena”, son los llamados AINEs no selectivos.  ¿Cuál es la diferencia? Que la aspirina bloquea irreversiblemente las enzimas. Y el ibuprofeno no. Y esto marca la diferencia en cuanto al poder antiagregante plaquetario.

La aspirina va a bloquear la ciclooxigensa 1 de las plaquetas irreversiblemente, hasta que estas mueran y sean remplazadas por plaquetas nuevas. El ibuprofeno no, y por tanto no frena la agregación plaquetaria de forma permanente, si no momentánea, lo que no afecta a la cascada de coagulación sanguínea normal.

¿Y el paracetamol?

El paracetamol, aunque sí frena la fiebre y el dolor, no es capaz de reducir la inflamación, ni tampoco presenta el efecto antiagregante plaquetario. Y es que, oh, sorpresa, el paracetamol inhibe una tercera isoforma de la enzima cicloxigenasa. (Como veis lo de esta enzima tiene tela).

Esta COX-3 se encuentra principalmente a nivel del sistema nervioso central. Allí actúa como las otras dos ciclooxigenasas, transformando el ácido araquidónico en distintas prostaglandinas. Estas prostaglandinas, van actuar allí, directamente sobre el hipotálamo (encargado de regular la temperatura corporal), provocando la fiebre. Por otro lado, esta isoforma también está implicada en causar dolor a nivel del sistema nervioso central. Sin embargo, al no expresarse en las plaquetas no interfiere en la producción de tromboxano como la isoforma 1.

¿Y por qué no están implicada en la inflamación? Porque no se sintetiza si la concentración de peróxidos es elevada. Las zonas inflamadas son, precisamente, muy ricas en estos grupos químicos, ya que neutrófilos, eosinófilos y monocitos las producen como respuesta al daño. Por ello, no encontraremos COX-3 en los tejidos inflamados, y por tanto el paracetamol sería inútil para rebajar dicha inflamación.

Tampoco veremos los efectos secundarios sobre el tracto intestinal que presentaban los inhibidores de las COX-1 y 2, por lo que el paracetamol es mucho más seguro sobre este sistema que ibuprofeno o aspirina. El problema en este caso recae sobre el hígado.

El paracetamol, como cualquier otro fármaco pasa con la sangre por el hígado, órgano encargado de limpiar al organismo de tóxicos. Allí si la dosis es normal el paracetamol se conjuga con un grupo sulfato y se expulsa a través de la orina. Si la dosis aumenta un poquito más, se forman conjugados glucurónicos, que también acaban siendo excretados a nivel renal. Si llegamos a sobredosis, las otras dos vías de detoxificación están tan ocupadas que se pasa a la tercera alternativa: el fármaco se oxida por acción del citocromo CYP2E1, formándose una molécula toxica, el N-Acetil-p-benzoquinona imina.

Esta molécula se conjuga con el glutatión (GSH) y se acaba eliminado. Pero si la sobredosis persiste, la capacidad de conjugarse a esta molécula también se resiente (se agota). En este caso, el metabolito tóxico puede empezar a interaccionar con proteínas de las células del hígado, llegando a causar la necrosis de los hepatocitos y una situación hepática grave.

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1832&sectionid=126874818

*Ibuprofeno y aspirina, también se detoxifican en el hígado, solo que los metabolitos en los que se transforman no son tóxicos y se eliminan fácilmente a través de la orina.

En resumen, la ciclooxigenasa es capaz de transformar el ácido araquidónico (sintetizado a partir de nuestras membranas celulares) en prostaglandinas. En función de la isoforma de COX, las prostanglandinas sintetizadas serán distintas, al igual que su función, lo que hará variar el resultado final. Si hablamos de COX-2 obtendremos una situación de inflamación, dolor y fiebre cuando nos exponemos a un daño, por lo que su inhibición sería la clave para frenar estos procesos. Sin embargo, el ibuprofeno y la aspirina bloquean indiscriminadamente las isoformas 1 y 2, frenando los efectos dañinos de la 2, pero también los beneficiosos de la 1 sobre el sistema gastrointestinal y renal. El paracetamol, aunque inhibe específicamente la ciclooxigenasa 3, implicada en procesos febriles y de dolor, resulta ser tóxico en concentraciones elevadas para el hígado.

Por ello, en este punto debemos dejar claro, que estas reacciones adversas del paracetamol en el higo, y de aspirina e ibuprofeno a nivel gástrico y renal, solo se producen cuando se superan las dosis recomendadas. Simplemente, debemos ser conscientes de que son moléculas con un efecto potente en nuestro organismo: son capaces de frenar reacciones químicas de nuestro cuerpo. No son caramelos, y no deben ser consumidos como tal. Así que optemos por el sentido común, y por dejar de lado tanto la automedicación como el consumo indiscriminado de fármacos.

¿Te ha gustado el post? ¿Has aprendido algo nuevo? ¿Quieres conocer más al detalle este asunto? No dudes en dejar un comentario o ponerte en contacto a través de maria@mariairanzobiotec.com o http://www.mariairanzobiotec.com/contacto/, para más dudas. Visita también mis redes sociales para mantenerte al día de todas las novedades de la web, y suscríbete para recibir en primicia todas las publicaciones: http://www.mariairanzobiotec.com/suscriptores-biotecnologia/

REFERENCIAS BIBILOGRÁFICAS:

http://www.scielo.br/pdf/abc/v94n4/es_v94n4a19.pdf

https://themedicalbiochemistrypage.org/es/eicosanoids-sp.php

https://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2014/cmas142c.pdf

https://themedicalbiochemistrypage.org/es/blood-coagulation-sp.php

https://svreumatologia.com/wp-content/uploads/2008/04/Cap-26-Antiinflamatorios-no-esteroideos.pdf

https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-fisiopatologia-ciclooxigenasa-1-ciclooxigenasa-2-8546

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-80462005000600006

https://www.medigraphic.com/pdfs/veracruzana/muv-2002/muv022k.pdf

https://revistas.unab.edu.co/index.php/medunab/article/view/216/199

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1134-80462005000600001

http://www.ucla.edu.ve/dveterin/departamentos/CienciasBasicas/gcv/2530int2530er2530no/articulos/documasp/~8dqq4rqj.pdf

Apendicitis
Siguiente Post

Únete a los comentarios Un comentario

Deja una respuesta

Este sitio usa Akismet para reducir el spam. Aprende cómo se procesan los datos de tus comentarios.

Si continuas utilizando este sitio aceptas el uso de cookies. más información

Los ajustes de cookies de esta web están configurados para "permitir cookies" y así ofrecerte la mejor experiencia de navegación posible. Si sigues utilizando esta web sin cambiar tus ajustes de cookies o haces clic en "Aceptar" estarás dando tu consentimiento a esto.

Cerrar